基于肠促胰素的低血糖控制：未来 50 年的发展

肠促小肠素（Incretin）是一类在食物营养物质物质激发下，由肾脏新陈代谢细胞合成增生的孕酮，可通过有助于β细胞的抗生素增生、依赖性α细胞不恰当的小肠升蔗糖素增生、延缓胃排空及依赖性荷尔蒙等多个简而言之参予舰载机摄入量数学模HG适度。

在只不过的十年里头，基于肠促小肠素的牙科制剂，包括小肠高摄入量素样氨基酸 1（GLP-1）核蔗糖体抑制和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑制剂，增加了对 2 HG癌症的整体管理者。迄今的牙科选取包括长效 GLP-1 核蔗糖体抑制、GLP-1 甘氨酸和基础抗生素以比较简单比例组合的分离制剂以及皮下植入的可曾一度输注 GLP-1 核蔗糖体抑制的微HG渗透泵。

短期内，用小儿或窒息 GLP-1 甘氨酸有或许沦为现实。此外，用小儿促 GLP-1 增生剂如通过 G 蛋白质酪氨酸核蔗糖体、核法尼醇 X 核蔗糖体（FXR）以及 G 蛋白质酪氨酸胆汁酸应答核蔗糖体（TGR5）迄今仍在学术研究先决条件。

GLP-1 与其它消化妨碍孕酮如 YY 氨基酸、小肠高摄入量素、胃泌素、依赖性促抗生素（GIP）、肠促小肠酶氨基酸、小肠泌素，肺部活性肠氨基酸（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶应答氨基酸（PACAP）的混合或许增高 GLP-1 减少摄入量和腰围的现像。基于肠促小肠素牙科在其它信息核心技术的应用也受到越来越多的关切，如 1 HG癌症、蔗糖代谢间歇性、心肺部病症、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至骨骼肌骨骼肌性病变等方面。

因此，在短期内几年基于肠促小肠素的牙科或许十分传统意义 2 HG癌症。这篇文章是 Diabetologia 杂志「短期内 50 年」活动文章系列中会的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创立五十周年（1965–2015）。

基于肠促小肠素牙科的「前世和今生」

基于肠促小肠素牙科的拓展是降蔗糖新制剂基础学术研究非常获得成功且较差指标性的都是。在消化系统学术研究中会找到，用小儿和用药后抗生素增生的增高量不同，随后找到这一现象的状况是肠促小肠素 GIP 和 GLP-1 的依赖性。深入学术研究合成和制备了这些氨基酸孕酮并通过用药至 2 HG癌症病症，由此找到了 GLP-1 的降蔗糖活性。后来，DPP-4 抑制剂被验证为提高小分子 GLP-1 的有效简而言之。

今天，有不同HG式的 DPP-4 抑制剂可以使用，尽管其结构设计和小儿代动力学有所输异，但这些氟化物的小儿效学连续性和临床学术研究大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用不同的延长模式（如交换、葡萄蔗糖侧链、共价键酪氨酸蔗糖类以及制备基于微球的缓效制剂）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以细分短效（主要压制餐后摄入量）和长效（24 小时合乎活性、主要压制和水摄入量及增大餐后摄入量波动）两种制剂。不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 抑制剂的连续性使得基于肠促抗生素的牙科不够为个性化。

基于肠促小肠素牙科的大环境：迄今尽可能注意到的

GLP-1 核蔗糖体抑制信息核心技术除此以外的拓展主要分散在长效制剂（即每周或不够长整整注射一次）和不够加便捷的给小儿系统及注射铜板设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 核蔗糖体抑制并未能被市场销售或处于临床学术研究试验车先决条件。鉴于其牙科窗低矮，假定为降蔗糖特性和胃肾脏副依赖性错综复杂的恒定，比起现先决条件的氟化物，短期内的长效 GLP-1 核蔗糖体抑制大幅度提高治果而副依赖性增大或许不太或许。

其它包括皮下植入的微HG渗透泵，尽可能连续 6 个月或不够长整整释放艾塞那氨基酸。另外，有些发达国家有 GLP-1 甘氨酸和基础抗生素以比较简单比例分离的组合剂。这种分离制剂与个别氟化物比起优势在于整体上能不够好地压制蔗糖化血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 核蔗糖体抑制单小儿牙科恶心副依赖性成现领军不够低。

与开发计划长效氟化物/制剂的新趋势相对应，大幅度概述其牙科潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于压制餐后摄入量也将沦为热点。短期内氟化物的半衰期较短效制剂不够短数 1 ~2 h，这些氟化物或许作为长效 GLP-1 核蔗糖体抑制或甘氨酸对基础抗生素牙科的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个以致于是恶心和呕吐的成现领军不够高。迄今，一周一次的用小儿 DPP-4 抑制剂也正在学术研究中会。

基于肠促小肠素牙科的大环境：迄今还未能注意到的

给小儿的新简而言之

用药 GLP-1 尽可能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸较差较差的降摄入量现像，但皮射仍不能使许多病症摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑制剂牙科，HbA1c

其它给小儿步骤包括：窒息制剂，但肺中会 GLP-1 的局部增殖现像或许上限这种步骤；口腔或直肠给小儿，只不过并未能有所概述，但不太或许在临床学术研究实践中会应用；GLP-1 直接进入消化系统体液（如腹腔或用药）的给小儿简而言之在短期内或许须要大幅度概述。

减弱小分子 GLP-1 增生是短期内值得概述的策略性。迄今针对肾脏 L 细胞 G 蛋白质酪氨酸核蔗糖体（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性仅仅尽可能压制摄入量，但压制摄入量有效的氟化物有效性输。其它选取包括营养物质预负荷，主要是蛋白质质成分。事实上，减重切除术后小分子 GLP-1 浓度增高了约 5 – 10 倍，这强烈支持激发小分子 GLP-1 增生的例证，但是迄今还未能找到理想的激发 L 细胞增生 GLP-1 的步骤。

可以想象，在短期内 50 年，基因牙科或许翻倍一个国际上的临床学术研究应用程度。通过基因牙科核心技术，小肠高摄入量素原通过基因牙科核心技术（如运用腺病毒）转移到其它HG式的细胞或许会导致小分子 GLP-1 增生增多。

GIP 核蔗糖体抑制和依赖性

由于其尽可能减弱餐后激发抗生素增生的内分泌依赖性，GIP 已被认为作为一个潜在的降蔗糖制剂。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG癌症病症中会促抗生素增生依赖性十分相比，甚至有报导 GIP 尽可能增高小肠高摄入量素程度。在高摄入量小鼠中会，化学修饰的 GIP 甘氨酸较差一定的降摄入量现像，但并从未能在 2 HG癌症病症中会展开测试。

同时，在啮齿类小鼠中会，GIP 依赖性尽可能增加小肠脏感伤阻止心肺部病症拓展，但同样地，这类化物也由此可知未能在癌症或心肺部病症病症中会展开测试。鉴于 GIP 在有助于抗生素增生和脂肪沉积方面存在外相反的现像，我们不能肯定 GIP 核蔗糖体抑制或依赖性能发挥牙科依赖性。

双/核蔗糖体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类孕酮也有降蔗糖依赖性。在小鼠中会，应答小肠高摄入量素核蔗糖体尽可能增加心肺部病症和抗生素抵抗。虽然 GIP 和小肠高摄入量素在 2 HG癌症和心肺部病症病症中会的临床学术研究牙科中会或许并从未能乏善可陈成足够的论据，但在不久的短期内这些孕酮与 GLP-1 联用或许沦为一种新的牙科策略性。通过产生分离氨基酸，各种核蔗糖体可以核蔗糖体应答或堵塞。如胃泌酸适度素不数能应答 GLP-1 也能应答小肠高摄入量素核蔗糖体。分离氨基酸的合成使制剂对不同核蔗糖体的亲和力种系统。

三重抑制可依赖性于 GLP-1、GIP 和小肠高摄入量素核蔗糖体。仅仅来说，联合氨基酸的依赖性应该不错，然而，由于母体孕酮依赖性的简单化以及每种氨基酸副依赖性的变换，更改分离氨基酸结构设计使腰围和摄入量压制翻倍最佳特性仍较差一定的终究。另外的一个终究是临床学术研究前学术研究向临床学术研究学术研究的过渡，由于存在群落的输异，在消化系统中会须要更改与不同核蔗糖体亲和力错综复杂的恒定以翻倍最佳特性。

来自肾脏的其它制剂牙科靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的较差肠促小肠素依赖性的孕酮，其它肾脏来源的物质也参予了蔗糖和能量数学模HG适度，从而沦为短期内的牙科靶点。如来源于 L 细胞的孕酮氨基酸 YY（PYY）较差较差的依赖性荷尔蒙的现像，或许为牙科心肺部病症和 2 HG癌症备有另外的简而言之。相反，由胃ε细胞增生的酪氨酸，尽可能有助于挨饿。

因此，依赖性酪氨酸的依赖性或许沦为减少腰围的有效策略性。其他消化妨碍孕酮，如胃泌素、小肠泌素、小肠收缩素、肺部活性肠氨基酸以及输卵管腺苷酸环化酶应答氨基酸在内分泌浓度下可以激发抗生素增生。因此，仅仅这些孕酮可以用于 2 HG癌症的牙科。

除此以外有学术研究声称，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增高和摄入量增加有关，或许是通过介导肾脏新陈代谢 L 细胞的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些核蔗糖体也或许沦为通过增高 GLP-1 的增生翻倍牙科目的的潜在靶点。再次，越来越多的论据声称肾脏菌群的改变尽可能影响小肠脏感伤和代谢。因此，适度肾脏细菌的组成也或许沦为短期内 2 HG癌症的牙科策略性。

从减重切除术牙科经验中会找到的制剂牙科策略性

有大量 2 HG癌症病症通过牙科使癌症纾缓，因此，有医生明确指成牙科可以作为 2 HG癌症病症甚至一些病态心肺部病症病症的利于的牙科策略性。但考虑到介入牙科里头外切除术期的死亡领军效用、转换成妨碍及其它心肌梗死，我们十分认为在短期内 50 年减重切除术将之前拓展沦为一种国际上应用牙科大步骤。然而，迄今的减重切除术尽可能指导工作之后的学术研究，即复制术后体内的的孕酮推移情况的制剂牙科策略性。

到迄今为止，学术研究重点在于肠促小肠素 GIP 和 GLP-1。概述减重切除术后癌症纾缓的机制或许有助于已确定其它潜在的保守牙科策略性的因素。这些机制包括消化妨碍孕酮增生的改变、胃肾脏转换成和胆汁酸增生以及肾脏菌群的推移。此外，肾脏增生的细胞因子，如成肝细胞生长因子 19 和 21，或许介导减重切除术后摄入量的增加。使用小儿理学步骤找到切除术导致其它因子的推移或许会大幅度尽力增加摄入量和腰围。

基于肠促小肠素牙科的安全疑虑

关于作用于心动过速（数 GLP-1 核蔗糖体抑制）的曾一度有效性，起因小肠腺炎、小肠腺癌、胃癌、结肠癌、小肠炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中会）的潜在效用已有刊文。然而，在这方面数据集再次仍表明成极好的效用收益比。

基于肠促小肠素牙科的短期内预防性性

迄今，基于肠促小肠素的牙科主要传统意义 2 HG癌症，但各种学术研究并未能表明成这些制剂在其它预防性性方面有不够为广阔的大环境。基于肠促小肠素牙科短期内的一个确切预防性性为蔗糖耐量受损（IGT）或和水摄入量受损（IFG）。已有刊文对于心肺部病症和蔗糖代谢受损的许多人，GLP-1 核蔗糖体抑制尽可能预防性癌症的起因，牙科整整至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车若有 DPP-4 抑制剂对蔗糖代谢紊乱的母体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并从未能公认为无论如何的病症，因而也从未能常规的制剂牙科指征，这也是这类许多人制剂牙科的主要阻碍。鉴于癌症和 IFG/IGT 的假定有所认知，这种较实际上的分类步骤在短期内须要思考。

妊娠期癌症病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 HG癌症的高危许多人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也或许从肠促小肠素牙科中会得益。

迄今，心肺部病症的起因和流行并未能翻倍了流行病的程度。GLP-1 核蔗糖体抑制除此以外在外发达国家被批准用于牙科心肺部病症，之后也有不够多这方面的应用。GLP-1 核蔗糖体抑制现先决条件的剂量和抗病毒能否减少腰围将证明其为心肺部病症的终身牙科步骤。这种牙科的潜在有益于（曾一度腰围减少、阻止癌症和癌症心肌梗死包括心肺部事件）需在大HG临床学术研究中会大幅度验证。但病症最初的许多人乏善可陈成的有益于或许十分在晚期组织损坏并未能拓展到不可逆转时成现。

除此以外的一些学术研究声称，可以作为 1 HG癌症病症抗生素牙科的辅助牙科增加病症摄入量压制。这种联合牙科在短期内 50 年究竟尽可能之前使用还将衡量在其它方面究竟有所改进，如免疫牙科或闭环抗生素给小儿系统。

基于肠促小肠素牙科的各种心肺部结局的学术研究迄今正在展开。如果这些学术研究结果表明有心肺部方面的得益，即使摄入量从未能相比输异，基于肠促小肠素的制剂或许在冠心病牙科中会应用国际上。然而，到迄今为止同步进行的心肺部结局试验车未能表明成 DPP-4 抑制剂有相比的心脏保护依赖性，外状况或许是学术研究设计、病人选取和试验车持续整整的局限性。曾一度牙科或 GLP-1 甘氨酸究竟也乏善可陈如此以前还由此可知不明确。

再次，骨骼肌骨骼肌性病变短期内或许沦为基于肠促小肠素牙科的一个预防性性。大量的学术研究断定，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌骨骼肌性病症的小鼠中会病理学和功能得到增加。除此以外，也有刊文帕金森病病症的梦境和运动障碍也很差，从而若有基于肠促小肠素治疗法在这一信息核心技术的牙科潜力。

如何大幅度提高肠促小肠素信息核心技术短期内的学术研究？

自 GLP-1 首次验证为抗生素促泌剂已只不过 30 年。许多内分泌学的认识和牙科步骤来自于一些基础学术研究。然而，有关 GLP-1 国际上的生物科学现像中会许多新疑虑将在短期内得到解答。短期内 50 年，我们希望注意到不够多基于 GLP-1 及相关氨基酸连续性的牙科步骤，随着预防性性的范里头外扩大而不再数限于降蔗糖牙科，根据病症的须要选取最佳的牙科步骤。只不过并未能成现了许多引人注目的结果，短期内一些此番的找到或许不够加有助于该信息核心技术的大幅度拓展。

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编辑： 杨茜